【新觀察】一劑原創中成藥的研發之路

秦雪梅教授（左）在恆山黃芪仿野生繁育示范區工作。

秦雪梅教授（左二）在實驗室指導學生開展實驗。

“山西的中藥材資源豐富，品種達1788種，其中道地藥材30余種，尤其遠志、黨參、連翹、柴胡、款冬花等道地藥材的質量和產量建設情況在全國名列前茅。”4月9日，在山西大學中醫藥現代研究中心，秦雪梅教授告訴記者。走過樓道，各類中藥材標本整齊有序地挂在牆上，遠遠望去如畫一般。

2023年8月，秦雪梅帶領團隊自主研發的以“十大晉藥”之一柴胡為君藥的“1.1類治療抑郁症中藥新藥柴歸顆粒”，成功實現重大科技成果轉化，與山西省醫藥產業鏈“鏈主”企業亞寶藥業集團股份有限公司達成獨家技術轉讓合同，金額總計2600萬元。

借古開今，柴歸顆粒譜新篇

眾所周知，我省中藥材資源得天獨厚，素有“北藥寶庫”之美譽。“我們這次創新研制的柴歸顆粒正是以山西道地優勢中藥材資源柴胡為原料，是從本土特色資源出發進行科學研究的。”秦雪梅介紹。從2006年開始研發至2023年技術轉讓，秦雪梅與團隊成員已埋頭奮斗17年，至今仍在持續鑽研中。

“山西柴胡資源豐富、產量大、質量好，但與其他中藥材一樣，目前大多還是低價值的藥材售賣，缺乏高附加值的中成藥大品種拉動。資源優勢卻未凸顯出經濟優勢。”秦雪梅研究之初便把目光瞄准柴胡，“作為一名科研人員，我想用專業知識，在優質中藥材資源和產品生產之間建立起一個橋梁，帶領團隊為地方經濟發展做點事。”

柴胡具有疏肝解郁之功效，柴胡對應的方子有治療抑郁症的功效。“近年來，抑郁症發病率逐年增高，被科技部重大專項列為十大重大疑難疾病之一。但相對於腫瘤、糖尿病、心腦血管等重大疾病，治療抑郁症的藥物研發相對滯后，而且主要以化學藥物治療為主。”秦雪梅果斷選擇抑郁症為研究對象，“輕、中度抑郁症是抑郁症治療的關鍵期，中藥的復雜化學體系特別適宜解決輕、中度抑郁症問題，具有身心整體調治、對症治療的療效確切、作用持久、不良反應小、復發率低等特點。但目前明確治療抑郁症的上市中藥復方僅為個位數。”

“創新不是天馬行空的想象，柴歸顆粒的研制得益於我們老祖宗豐厚的知識寶庫。”秦雪梅從經典方劑“逍遙散”著手，通過湯劑臨床觀察、藥理藥效試驗、化學成分分析等，化裁新處方，形成了包括柴胡等6種中藥材的柴歸顆粒新方劑。17年來，秦雪梅與團隊成員腳踏實地，逢山開路、遇水搭橋，一路闖關，逐一突破處方的有效性系統評價、多個模型的藥效評價與系統深入的藥理機制研究、藥學研究中工藝驗証和中試放大、柴歸顆粒IIa期臨床試驗劑量選擇等一項又一項創新性關鍵技術，終於使得三晉大地上一株普通的中藥材實現華麗變身，目前中藥新藥柴歸顆粒正處於IIa期臨床試驗中。

刨根問底，一路探索求新知

現代創新藥物的研發一般要經歷四個過程：新藥發現、臨床前研究、臨床研究和中試及產業化。柴歸顆粒的研究也一樣。

“整個過程最困難的一步，當屬臨床前研究，而藥效試驗是臨床前研究的關鍵步驟。”秦雪梅說，進行藥效試驗時，需要採用多種抑郁症動物模型，重復多次進行，以充分驗証其藥效。枯燥乏味的重復性工作在她和團隊成員眼中充滿著科學探索的樂趣。

“抑郁症的病理並不像其他疾病那樣清楚，其發病涉及遺傳、生物和社會多重因素，且病機復雜，具體機制尚未闡明，屬於重大疑難疾病。”柴歸顆粒新藥研發過程中伴隨著對抑郁症病理的更深入認識，目前抑郁症研究對於疲勞、能量代謝低下這一指標並沒有引起重視，與之相關的科研數據很少。“發現這一缺口后，我們馬上研究建立了一系列相關測定指標，由此刷新了對於能量代謝低下這一病症指標的認識。”秦雪梅說。

“研發的每一步都是在探索與發現中前行。”秦雪梅告訴記者。柴歸顆粒獲得了“十三五”期間我省唯一一個自主研發的中藥創新藥臨床批件，也是近年來唯一實現省內科技成果轉化的中藥新藥項目。從基礎研究開始至今，秦雪梅教授團隊共申請相關國家發明專利12項，建立了柴歸顆粒原料藥材的內控質量標准、制劑工藝質量標准以及臨床試驗用樣品檢驗質量標准等3項，制定了柴歸顆粒制備工藝、質量評價、藥效評價、作用機理研究等實驗標准操作規程10項。

近年來，亞寶藥業集團也在藥物研發領域持續發力。該集團把科技創新作為企業發展的“引擎”，不斷加大科研人才的引進和先進技術的吸收，從創新藥研發、仿制藥研發、中藥研發和大健康產品研發四大板塊進行布局，致力於構建高水平研發平台。“亞寶人將深入踐行‘以消費者為中心’理念，繼續發揚‘十年磨一劍’砥礪創新精神，持續研發投入，不斷加快創新研發進程。”亞寶藥業集團董事長任武賢曾如是表示。雙方的追求不謀而合。任武賢在談到為什麼選擇柴歸顆粒時說，首先是因為抗抑郁藥品市場需求越來越大，且中藥具有比較優勢﹔其次是對山西本土研發團隊10余年扎實攻關的了解和信任﹔再次是對山西醫藥產業的情懷，柴歸顆粒的研發上市必將拉動家鄉柴胡藥材產業的發展，促進藥農增收。

從無到有，創新路上寫夢想

“這裡是團隊‘夢開始的地方’，我們最開始就是從這裡‘起家’，從無到有，一步一步發展壯大的。”在山西大學科技樓705室，秦雪梅講述了團隊和學科發展的故事。

2002年，在百年校慶之際，山西大學引進秦雪梅教授，零起點起步，藥學專業開始起步建設。2003年山西大學便獲批了藥學二級學科生藥學碩士學位點，2004年開始招收第一屆碩士研究生，2006年獲批了藥物化學，2010年獲批了藥學一級學科碩士點……短短7年時間，山西大學藥學學科從無到有，逐步發展成為山西省重點建設學科。

很快，他們又創新性、前瞻性設立了本草生物學交叉學科博士點。2011年的一天，時任山西大學研究生院院長高策教授告知秦雪梅國家剛出台的一個利好政策——可以依托有博士學位招生點的單位，依托一級學科來自設交叉學科。“於是我們依托學校化學、生命科學和科學技術史三個一級學科，凝練方向，形成了本草生物學交叉學科博士點。”秦雪梅告訴記者，本草生物學博士點的設立，開啟了山西省藥學領域博士教育的先河，“時隔10年，2021年，交叉學科受到高度重視，國家有關部委都設立了交叉學部。”

但創新路上，困難、風險如影隨形。

“學科創建之初，最大的困難就是經費不足，囊中羞澀。當時學校給的6萬元科研啟動經費捉襟見肘，為了節約，拜訪專家時我都是晚上坐火車、睡臥鋪，第二天一早在火車站旁邊找個酒店洗把臉，然后就趕緊去見專家，見完專家辦完事以后，晚上又坐火車睡回來。”回憶起專業學科起步之初，秦雪梅感慨地說。從最初的單槍匹馬，到如今擁有一支高水平科技創新團隊，並成功獲得中藥學專業碩士學位授權點，目前秦雪梅教授團隊在讀研究生達200余人。

秦雪梅還給記者分享了研究過程中的一個“小插曲”。“當時在進行動物實驗，經過一段時間的培育和觀察，發現預期與結果完全相反。我們趕緊排查找原因，最后發現是喂養動物的飼料出了問題，其中三聚氰胺含量超標，大大影響了實驗結果。”她感慨地說，研發過程每一步都不能出錯，環環相扣，一個紕漏就可能讓整個實驗推倒重來，科研人員的付出與回報常常面臨著極大的不穩定性。

創新藥研發投入大、周期長、成本高。“柴歸顆粒研發過程中，曾多次面臨資金不足難題，從國家到我省相關部門再到學校，都給予了極大的政策支持和經費支持，多次解團隊燃眉之急，這也是柴歸顆粒新藥成果成功實現轉化的關鍵。除此之外，項目團隊是最堅強的后盾。非常幸運一直得到中國藥理學會原理事長、國際歐亞科學院院士、山西大學特聘教授杜冠華研究員的指導，還有山西醫科大學第一醫院武嫣斐主任醫師的協助，團隊的周玉枝、高曉霞、田俊生、張麗增、宮文霞、梁國銳、王志琴、郭磊等也成為了新藥研發的專業人才。”秦雪梅充滿感激。她說，“柴歸顆粒項目距離真正上市批量生產，還有很長的一段路要走。目前我們的研究結果讓動物‘點頭’了，也讓人初步‘點頭’了，但接下來還需要規模化、多中心的藥物臨床試驗，風險和投入仍然很大。科研沒有捷徑，隻有沉下心來，一遍一遍，一天一天，周而復始，在研究中發現問題，在探索中找尋答案。”

705室，“勤勞務實，堅韌創新”8個大字格外醒目，“研道地中藥，做地道學人”，為廣大抑郁症患者創造出安全性好、藥效確切、價格低廉的抗抑郁新藥，為山西中藥材種植和加工產業發展貢獻力量，秦雪梅與團隊成員依然在孜孜不倦、上下求索。（林霞 張穎 雅楠 一婷 圖片由本報通訊員攝）

記者手記

秦雪梅教授在分享研發過程中的“小插曲”時說，當時進行動物實驗的是一個研究生，發現進行了很久的實驗因為飼料質量問題而無法繼續時，那名學生放聲大哭。

從2006年開始研發至2023年項目轉化，1717年年“冷板凳”無聲述說著中藥新藥研發創新的艱難。曾經由於資金嚴重缺乏，導致無法開展中試樣本生產，影響Ⅱa期臨床試驗啟動，在這兩個關鍵環節，是學校和省科技廳等出手相助，項目才得以順利實施並最終成功實現轉化。在採訪中，小動物實驗、工藝選擇、與患者交流，甚至實驗中遭遇的困境，秦雪梅都講述得輕鬆又生動，讓人禁不住被他們對科學的熱愛、對前路的樂觀和對初心的堅定所感染。

在新藥研發的路上，他們發揚實事求是、精益求精、攻堅克難、久久為功的科學家精神，1717年如一日年如一日，從無到有，堅持不懈，真正做到了勇作為、敢擔當、不畏困難、越挫越勇，實現了中藥新藥研發新突破，為本土自主研發中藥新藥起到了良好的示范和引領作用。（李林霞）

(責編：田小麗、桑莉媛)